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新冠病毒不仅攻击人的身体，而且还在精神层面制造了很多麻烦。据中科院院士陆林披露，疫情爆发的三年中，全球新增7000万抑郁症患者，数亿人出现睡眠障碍，并且这种精神层面的影响可能将持续至少20年。与名声在外的“新冠后遗症”相比，“精神后遗症”被大多数人忽略，尤其是可能造成严重后果的抑郁症更是没有被充分重视。在不少人的认知中，抑郁症被定义成一种“心灵感冒”，似乎不去干预也会痊愈。但实际上，抑郁症是一种严重的情感障碍，患者需要及时进行治疗，它除造成情绪低落，意志消沉外，甚至有可能出现危及生命的严重后果。由于缺乏对抑郁症的重视，使得国内抑郁症患者的治疗率不足10%，只有0.5%的患者获得了充分的治疗。当疫情催化与患者忽视相遇，导致抑郁症出现极大的预期差，这是一个被大众所忽略赛道，值得深入挖掘。尽管人类已经研发出数十种抗抑郁药物，但抑郁症完全治愈率低，大量患者在达到临床缓解后仍长期存在残留症状，超过一半以上的患者会出现复发的情况。这意味着抑郁症依然是一大顽疾，急需新疗法的上市。如此背景下，中国和美国在今年下半年分别批准了两款抗抑郁新药的上市，分别是绿叶制药的盐酸托鲁地文拉法辛缓释片（若欣林，11月3日获批）、Axsome Therapeutics公司的Auvelity缓释片（8月23日获批）。这两款刚获批的“抑郁症新药”能够终结人类的抑郁吗？抑郁症是一种极为复杂的疾病，截至目前仍然无法找到它的确切病因。不过，在人类与抑郁症斗争的过程中，逐渐摸清了一些规律，因此提出了“单胺假说”，它被看作是现阶段抑郁症药物研发的主要依据。20世纪50年代，医生偶然发现抗结核药物单胺氧化酶抑制剂(MAOI)具有提高患者情绪的功效，因此它成为历史上第一款抑郁症药物。后续研究证实，MAOI 药物通过抑制单胺氧化酶起抗抑郁作用，但可惜的是，MAOI药物很容易与扁豆、蘑菇等含有酪胺的食物产生严重不良反应。基于MAOI 药物的成功，“单胺假说”于1965年被首次提出，它将人之所以会抑郁归结为脑中单胺递质功能不足所致，也就是去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）三种单胺递质密度水平较低。遵循“单胺假说”，人类开始逐渐尝试通过阻断特定单胺重摄取进入神经末梢，以此达到提高单胺水平的目的，三环类(TCA)、四环类（HCA）以及选择性5-HT重摄取抑制剂（SSRI）等药物就是如此被设计出来的。虽然“单胺假说”成就了多款抗抑郁药物，但依然无法解释许多现象。如可卡因和苯丙胺能够提高单胺功能，但却并无抗抑郁活性；再比如药物提升脑内单胺可以马上见效，但抗抑郁疗效出现却需要数周时间。这些无法解释的现象预示着，“单胺假说”虽可作为抑郁症药物的研发逻辑，但其却并非人类致郁的全部原因，依然存在更深层次的发病机制。大致了解过抑郁症的主流机理假说后，接下来我们将展开分析两款近期获批的“抑郁症新药”。绿叶制药的若欣林摘得中国首款自主研发抗抑郁新药的“桂冠”，但其本质上却是一次意义大于内容的创新。从最早的MAOI药物算起，人类研发抗抑郁药物已经有近70年的时间，但在这一过程中却鲜有中国药企的身影，中国药企只能以仿制药的形式，参与国内市场的竞争。直至今年11月3日若欣林的获批，中国药企才在抗抑郁药物研发历史上取得“零的突破”。当前主流抗抑郁药，均基于“单胺假说”研发，若欣林同样遵循这一原理。更确切的讲，若欣林是一款基于文拉法辛进行改良的药物，在原有文拉法辛的结构上增加了一个可以脱卸的基团。文拉法辛是目前市场中主流的抗抑郁药物之一，曾在2005年成为全球销售额最高的抑郁症药物，通过抑制5-HT和NE的再摄取而发挥抗抑郁作用。文拉法辛的原研药物由惠氏在1993年研发，后于2008年专利到期。由于增加了一个可以脱卸的基团，使得若欣林不仅能够抑制5-HT和NE的再摄取，同时还能抑制DA的再摄取，成为市场中唯一的5-HT/NE/DA三重再摄取抑制剂。从绿叶制药公布的III期临床研究结果看，若欣林治疗组较对照组表现出优异的数据，抑郁量表（MADRS）总分较基线变化明显优于对照组。安全性方面，若欣林治疗组同样反应优秀，不良反应多为轻、中度，较少导致治疗终止，且无药物相关的严重不良事件发生。基于不俗的临床数据，若欣林得以在国内获批，这对于中国药企在抗抑郁症领域算得上是一次突破。尽管若欣林可以被看作是一款新药，但其更多的价值仍存在于意义层面，而非颠覆整个抑郁症药物行业。在此之前，业界曾经尝试用苯丙胺、可卡因等强多巴胺激动剂来治疗抑郁症，但却并没有产生效果，因此药企们才将重点注意力放到5-HT和NE两种单胺上，从而减少了对于DA的研究。从这个角度思考，仅比文拉法辛增加抑制DA再摄取的若欣林会有怎样的疗效提升依然是一个问号。另一方面，由于若欣林严格遵循“单胺假说”的逻辑，因此它依然可能出现此前文拉法辛遇到的问题，如患者复发率高，对部分严重抑郁患者无效等。概括而论，若欣林中国自主抗抑郁药物迈出的第一步，象征着中国药企开始朝着“抑郁症新药”的目标发力，而对于这款药物本身，或许投资者并不应该给予过高的期望，它更像是一款“me better”产品。区别于若欣林的迭代创新，美国获批的Auvelity则是一种基于新机制的药物，同时也是全球唯一一款能够迅速生效的抗抑郁口服药物。Auvelity是一种复合药剂，由右美沙芬和安非他酮两种成分组成，其中右美沙芬是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，是抗抑郁的主要成分，而安非他酮则能够防止右美沙芬的降解，提高它在血液中的水平和半衰期。在Auvelity之前，FDA就曾批准另一款NMDA受体拮抗剂艾氯胺酮用于治疗抑郁症，只不过艾氯胺酮是以鼻息形式服用，使用起来并不方便。NMDA受体拮抗剂药物突破了传统“单胺假说”的束缚，通过拮抗谷氨酸的NMDA受体，促进谷氨酸的释放，从而激活突触后神经元的AMPA受体。这样做可以增强神经营养因子的信号传导，进而产生快速且可以持续的抗抑郁疗效。上市之前，Auvelity曾做过包含1100余名抑郁症患者的III期临床试验，Auvelity治疗组的患者MADRS量较对照组下降明显，也并未出现明显的不良反应症状。尤其值得注意的是，Auvelity治疗组患者的MADRS评分在第1周就有了明显改善，而若欣林在第1周的表现却并不明显。这意味着，基于新机理的Auvelity能够弥补传统单胺抗抑郁药物见效慢的弊端，甚至有望治疗传统药物无效的疑难患者，这对于抑郁症患者来说是一种有效的补充。但即使如此，NMDA受体拮抗剂依然是一款存在很大争议的产品。无论是早先获批的艾氯胺酮，还是近期获批的右美沙芬，实则都具有潜在的成瘾性，美国曾不止一次出现青少年“软性成瘾”的情况，甚至艾氯胺酮就是“K粉”氯胺酮的S型对映体。潜在的药物滥用风险导致NMDA受体拮抗剂必须被严格管控，病人只能在医院中使用，不能被轻易带回家。这对于需要长期用药的抑郁症患者而言，存在着极高的依从性门槛，限制了这种药物的进一步发展。目前，Auvelity暂未在国内获批，但强生的盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂实则已经在今年年初于国内获批上市，重度抑郁症患者已经能够用到新机制的药物，可有限的应用场景依然严格限制了它的发展。NMDA受体拮抗剂药物的出现，让人类抗抑郁药物得以延伸至全新的极致领域，这是一种好的现象。但我们依然必须认清，无论是若欣林还是Auvelity都难以称得上终结抑郁症，因此人类与抑郁的战斗仍将是一个长期的过程。